En mecánica newtoniana, un sistema de referencia inercial es un sistema de referencia en el que las leyes del movimiento cumplen las leyes de Newton y, por tanto, la variación del momento lineal del sistema es igual a las fuerzas reales sobre el sistema, es decir, un sistema en el que:
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En cambio, la descripción newtoniana de un sistema no inercial requiere la introducción de fuerzas ficticias o inerciales, de tal manera que:
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Esto lleva a una definición alternativa, un sistema inercial es aquel en que el movimiento de las partículas puede describirse empleando solo fuerzas reales sin necesidad de considerar fuerzas ficticias.
El concepto de sistema de referencia inercial también es aplicable a teorías más generales que la mecánica newtoniana. Así, en la teoría de la relatividad especial también se pueden introducir los sistemas inerciales. Aunque en relatividad especial la caracterización matemática no coincide con la que se da en mecánica newtoniana, debido a que la segunda ley de Newton, tal como la formuló, no se cumple en la Teoría de la relatividad. El concepto de sistema de referencia no fue establecido hasta dos siglos después de la formulación de las leyes de Newton (1687), cuando Ludwig Lange (1885) introdujo el concepto en un intento de eliminar la necesidad de un espacio y un tiempo absolutos del tipo que Newton conjeturaba. Estas ideas fueron, poco más tarde, consideradas en la formulación de la teoría de la relatividad especial.