Voor plannen voor een hogesnelheidslijn tussen Amsterdam en Groningen, ook wel 'HSL-Noord' genoemd, zie Zuiderzeelijn (1989–2007) en Lelylijn (2019–heden).
De lijn is tussen 2000 en 2006 aangelegd en het eerste deel (tussen Antwerpen en Noorderkempen) werd op 15 juni 2009 geopend. Op 7 september 2009 startte de treindienst tussen Amsterdam en Rotterdam en op 13 december 2009 werd de gehele lijn in gebruik genomen, behalve de aftakking naar Breda, die op 3 april 2011 volgde.[1]
De spoorlijn is onderdeel van de internationale verbinding Frankrijk – Amsterdam (gebruikt door Eurostar) en heeft een belangrijke rol voor binnenlands vervoer. De treinen maken tussen Amsterdam en Hoofddorp, tussen Rotterdam Centraal en Barendrecht en tussen Antwerpen-Berchem en Brussel-Zuid gebruik van bestaand spoor. In Antwerpen is tussen Antwerpen-Luchtbal en Berchem een nieuwe Noord-Zuidverbinding in dienst gesteld. Deze wordt gebruikt door de HSL-treinen, maar maakt geen deel uit van de HSL4.
Op de HSL-Zuid/HSL 4 wordt net als op de Betuweroute en de overige hogesnelheidslijnen in België en Frankrijk gebruikgemaakt van 25 kV wisselspanning op de bovenleiding, in tegenstelling tot de 1500 V gelijkspanning van het Nederlandse spoorwegnet of de 3000 V gelijkspanning van het Belgische spoorwegnet.